Ключові слова
вальпроат
комбінація
центральні ефекти
аналгезія
гіпоксія
Анотація
Серцевий глікозид дигоксин у субкардіотонічній дозі є доведено ефективним ад’ювантом до класичних протиепілептичних засобів (ПЕЗ) у контролі судом, малочутливих до традиційної фармакотерапії. Проте нез’ясованим залишається питання супутніх фармакологічних властивостей низькодозового дигоксину, зокрема, його центральні ефекти, а також вплив на чутливість до болю та гіпоксії – як per se, так і в складі комбінації з класичним загальновживаним ПЕЗ вальпроатом натрію.
Мета дослідження – з’ясування центральних, аналгезивних та антигіпоксичних властивостей низькодозового дигоксину та його комбінації з вальпроатом натрію.
Дослідження проводили з використанням 162 білих мишей. Центральні властивості визначали в тестах «темно-світла камера», «стрижень, що обертається» та «горизонтальна перекладина». Аналгезивний потенціал оцінювали за допомогою тесту «гаряча пластина». Антигіпоксичні властивості досліджували в тестах нормобаричної гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією (гіпоксії замкненого простору) та гемічної гіпоксії. Вальпроат натрію вводили внутрішньошлунково в дозі 150 мг/кг (1/2 ED50) – за 30 хв до випробувань; дигоксин вводили у раніше визначеній ефективній антиконвульсантній дозі 0,8 мг/кг (1/10 LD50) підшкірно – за 15–20 хв до експериментів.
Встановлено, що ні дигоксин per se, ні його комбінація з вальпроатом не чинять негативної дії на м’язовий тонус і координацію рухів тварин у тестах «стрижень, що обертається» та «горизонтальна поперечина». Відсутність міорелаксантних властивостей препаратів за результатом двох тестів можна вважати маркером нейробезпеки дигоксину та його комбінації з вальпроатом, оскільки негативний вплив на тонус скелетних м’язів і координацію рухів вважається однією з провідних ознак нейротоксичності.
Визначено, що досліджувані препарати – як per se, так і в комбінації – також позбавлені виразного впливу на тривожність і поведінкові реакції мишей за умов тесту «темно-світла камера». У тесті «гаряча пластина» підтверджено наявність у дигоксину виразних аналгезивних властивостей і показано, що сумісне використання з вальпроатом не усуває знеболювальний потенціал серцевого глікозиду. Встановлено, що дигоксину та його комбінації з вальпроатом притаманні виразні антигіпоксичні властивості за умов нормобаричної гіпоксичної гіпоксії з гіперкапнією, але не гемічної гіпоксії. Комплекс отриманих результатів є експериментальним обґрунтуванням безпеки сумісного застосування низькодозового дигоксину з вальпроатом натрію в аспекті центральних впливів, що може бути корисним у лікуванні рефрактерної епілепсії.
Посилання
2. Elkommos S., Mula M. Current and future pharmacotherapy options for drug-resistant epilepsy. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2022. V. 23. P. 2023–2034.
3. Drug resistance in epilepsy. E. Perucca et al. Lancet Neurology. 2023. V. 22. P. 723–734.
4. Цивунін В. В. Вивчення впливу дарбуфелону на антиконвульсивний потенціал класичних протиепілептичних засобів. Фармацевтичний журнал. 2024. Т. 79, № 6. С. 73–83.
5. Цивунін В. В. Вплив монтелукасту на антиконвульсивний потенціал класичних протиепілептичних засобів: експериментальне дослідження. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2025. Т. 19, № 2. С. 172–179.
6. Tsyvunin V., Shtrygol' S., Shtrygol' D. Digoxin enhances the effect of antiepileptic drugs with different mechanism of action in the pentylenetetrazole-induced seizures in mice. Epilepsy Research. 2020. V. 167. Art. 106465.
7. Digoxin potentiates the anticonvulsant effect of carbamazepine and lamotrigine against experimental seizures in mice. V. Tsyvunin et al. The Thai Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021. V. 45, No. 3. P. 165–171
8. Digoxin at sub-cardiotonic dose modulates the anticonvulsive potential of valproate, levetiracetam and topiramate in experimental primary generalized seizures. V. Tsyvunin et al. Ceska a Slovenska
Farmacie: Casopis Ceske Farmaceuticke Spolecnosti a Slovenske Farmaceuticke Spolecnosti. 2022. V. 71, No. 2. P. 78–88.
9. Державний формуляр лікарських засобів. Шістнадцятий випуск [Електронний ресурс]. Наказ МОЗ України від 12.03.2024 № 418. Київ, 2024. 1235 с. URL: https://moz.gov.ua/uploads/10/54241-dn_418_12032024_dod.pdf.
10. Vajda F. J., Eadie M. J. The clinical pharmacology of traditional antiepileptic drugs. Epileptic Disord. 2014. V. 16, No. 4. P. 395–408.
11. Elucidating the potential side effects of current anti-seizure drugs for epilepsy. E. Akyüz et al. Current neuropharmacology. 2021. V. 19, No. 11. P. 1865–1883.
12. Adverse events related to antiepileptic drugs. Y. L. Dang et al. Epilepsy & Behavior. 2021. V. 115. Art. 107657.
13. Repurposing of digoxin in pain and inflammation: an evidence‐based study. S. Patel et al. Drug Development Research. 2022. V. 83, No. 5. P. 1097–1110.
14. Castellanos J., Eblen-Zajjur A. Digoxine reduces thermal pain threshold and neuromuscular coordination in rats. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica. 2013. V. 32, No. 1. P. 16–19.
15. Xu Y. H., Fan Q. L. Relationship between chronic hypoxia and seizure susceptibility. CNS neuroscience & therapeutics. 2022. V. 28, No. 11. P. 1689–1705.
16. Ma Y., Wu Q. Intermittent hypoxia: linkage between OSAS and epilepsy. Frontiers in Pharmacology. 2023. V. 14. Art. 1230313.
17. Shan H. M., Maurer M. A., Schwab M. E. Four-parameter analysis in modified Rotarod test for detecting minor motor deficits in mice. BMC biology. 2023. V. 21, No. 1. Art. 177.
18. Deacon R. M. Measuring motor coordination in mice. Journal of Visualized Experiments. 2013. V. 75. Art. e2609.
19. Exploring the light/dark box test: protocols and implications for neuroscience research. R. Campos-Cardoso et al. Journal of Neuroscience Methods. 2023. V. 384. Art. 109748.
20. Ядловський О. Є., Суворова З. С., Науменко М. В. Особливості застосування методу «Гаряча пластина» у фармакологічних дослідженнях. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2020. Т. 14, № 3. C. 177–184.
21. Доклінічні дослідження лікарських засобів: метод. рек.; за ред. чл.-кор. АМН України О. В. Стефанова. Київ : ВД «Авіцена», 2001. 528 с.
22. Подольський І. М. Експериментальне обґрунтування застосування 3-N-R,R′-амінометилзаміщених похідних хінолін-4-онів як психотропних засобів: дис. на здобуття наук. ступеня доктора фармац. наук. Нац. фармац. ун-т МОЗ України. Харків, 2021. 484 с.
23. Drug discovery and evaluation: pharmacological assays; ed. H. G. Vogel. Berlin ; Heidelberg ; New York : Springer, 2008. 2071 p.
24. Shen H. C., Hammock B. D. Discovery of inhibitors of soluble epoxide hydrolase: a target with multiple potential therapeutic indications. Journal of medicinal chemistry. 2012. V. 55, No. 5. P. 1789–1808.
25. Shan J., Hashimoto K. Soluble epoxide hydrolase as a therapeutic target for neuropsychiatric disorders. International journal of molecular sciences. 2022. V. 23, No. 9. Art. 4951.
26. Kuo Y. M., Lee Y. H. Epoxyeicosatrienoic acids and soluble epoxide hydrolase in physiology and diseases of the central nervous system. Journal of Physiological Investigation. 2022. V. 65, No. 1. P. 1–11.
27. Effect of ouabain on calcium signaling in rodent brain: а systematic review of in vitro studies. J. A. Leite et al. Frontiers in pharmacology. 2022. V. 13. Art. 916312.
28. Cardiac glycosides provide neuroprotection against ischemic stroke: discovery by a brain slice-based compound screening platform. J. K. T. Wang et al. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006. V. 103, No. 27. P. 10461–10466.
29. Digoxin and other cardiac glycosides inhibit HIF-1α synthesis and block tumor growth. H. Zhang et al. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2008. V. 105, No. 50. P. 19579–19586.