Мітохондріальна дисфункція при цереброваскулярній патології як об’єкт для фармакологічної модуляції: фокус на бензодіазепіни

Анотація

Мітохондріальна дисфункція (МД) розглядається як один із провідних патобіохімічних механізмів у розвитку цереброваскулярної патології, нейродегенеративних і когнітивних розладів. При захворюванні мозку деструктивного та дегенеративного генезу відбувається порушення дихального ланцюга мітохондрій, енергетичного обміну, іонного гомеостазу клітини з підвищеним внутрішньоклітинним умістом іонів кальцію, розвиток глутаматної ексайтотоксичності й ушкоджуючої дії нітрозуючого й оксидативного стресу, ініціація нейрону. Первинним джерелом активних форм кисню (АФК) виявляються мітохондрії, які відіграють ключову роль в енергетичному забезпеченні клітини. Нині існує узагальнене поняття «мітохондріальна дисфункція». Це типовий патологічний процес, який немає етіологічної та нозологічної специфічності. МД характеризується порушенням функцій дихального ланцюга мітохондрій, зниженням продукції АТФ, накопиченням АФК, відкриттям мітохондріальної пори, розладом кальцієвого гомеостазу й активацією процесів нейроапоптозу. Внаслідок цього відбувається пошкодження клітинної структу
ри нейронів, зменшення їхнього енергетичного потенціалу, порушення когнітивної функції та погіршення нейропластичності. Особливої актуальності проблема набуває в контексті ішемічного ушкодження мозку, травматичних уражень, хронічної гіпоксії та постгіпоксичних станів.
Мета дослідження – аналіз, узагальнення даних наукової літератури та власних результатів щодоролі МД за цереброваскулярної патології та визначення підходів до її фармакологічної корекції.
У статті акцентується увага на ключовій ролі мітохондрій у реалізації патологічних процесів і підкреслюється важливість фармакологічної корекції МД. Описано механізми участі факторів клітинної адаптації HIF-1 і білків-шаперонів Hsp70 у регуляції мітохондріального метаболізму та захисті нейронів. Розглянуто сучасні підходи до лікування: застосування антиоксидантів, антигіпоксантів, енерготропних засобів, нейропептидів та, зокрема, модуляторів периферичних бензодіазепінових рецепторів (TSPO). Бензодіазепінові сполуки, такі як Гідазепамтм, Феназепам®, Циназепам (levana), виявляють мітопротективну активність, знижують утворення АФК, підвищують мембранний потенціал, модулюють відкриття пори та підвищують рівень Hsp70 у мітохондріях. TSPO, як компонент зовнішньої мітохондріальної мембрани, є ключовим регулятором апоптозу, стероїдогенезу та клітинної реакції на стрес, що робить його перспективною мішенню фармакологічного втручання. Цікавим є застосування бензодіазепінів при розладах аутистичного спектра.
Таким чином, похідні бензодіазепіну, які здатні впливати на TSPO та мітохондріальні механізми,можуть бути важливими складовими комбінованої нейропротективної терапії при цереброваскулярній патології. Необхідні подальші дослідження для встановлення клінічної ефективності та безпеки їхнього застосування в неврології, нейрохірургії та нейрореанімації