Ключові слова
гостра токсичність
токсичність при повторних уведеннях
щури
клініко-лабораторні дослідження
Анотація
Численні патологічні процеси, такі як гіпертонія, атеросклероз, порушення кровотоку в центральній нервовій системі та нездатність до судинного ремоделювання, викликані недостатністю ендогенного синтезу / вивільнення оксиду азоту (NO). У таких випадках додаткове введення NO може бути дуже ефективною стратегією в лікуванні захворювань, які пов’язані з зазначеними патологічними процесами. Експериментальний фармацевтичний засіб «Ліпосомальна форма оксиду азоту, ліофілізат для приготування емульсії» (Lip (NO)) був розроблений для проведення доклінічних досліджень його специфічної активності та безпеки. Важливим етапом у комплексному доклінічному дослідженні нових потенційних лікарських засобів є вивчення їхніх токсикологічних параметрів.
Мета дослідження – експериментальне вивчення токсикологічних властивостей нового фармакологічного засобу – ліпосомальної форми NO для обґрунтування безпеки при застосуванні в клінічній практиці. Дослідження гострої токсичності проводили на білих нелінійних щурах обох статей масою тіла 160–180 г. Одноразове внутрішньоочеревинне (в/о) введення Lip (NO) білим щурам обох статей у максимально допустимому об’ємі (5,0 мл на 1 щура) та 90 мг/кг (за фосфатидилхоліном) не викликає загибелі тварин, клінічних ознак токсичності, зменшення маси тіла, патологічних змін внутрішніх органів і головного мозку, ознак порушень гемоциркуляції та запалення на кінець періоду спостереження (14 доба) порівняно з групою контролю. За умов повторних в/о введень щурам обох статей протягом 14 днів Lip (NO) у терапевтичній дозі та дозі, що перевищує терапевтичну в 5 разів, не було відмічено загибелі та значимих відхилень у загальному стані, контролі ваги щурів усіх експериментальних груп. Не виявлено негативного впливу на гематологічні показники периферичної крові, порушень основних ланок метаболізму, а також змін структурно-функціональних властивостей печінки і нирок за межі фізіологічної норми. Але за введення тест-зразка Lip (NO) в обох дозах відзначали зростання вмісту креатиніну в середньому на 26 % (самиці) та 40 % (самці) відповідно порівняно з контролем і ліпопротеїнів низької щільності в середньому на 35,5 % – за введення в дозі, яка перевищує терапевтичну в 5 разів. За цих умов не виявлено макро- і мікроскопічних змін основних інтегральних показників, гемодинамічних порушень, запальної реакції та дистрофічних ушкоджень внутрішніх органів і тканин.
Таким чином, отримані результати дослідження свідчать про доцільність і перспективність проведення подальшого вивчення фармакологічних властивостей і терапевтичної ефективності нового засобу «Ліпосомальна форма оксиду азоту, ліофілізат для приготування емульсії».
Посилання
2. Tibballs J. The role of nitric oxide (formerly endothelium-derived relaxing factor-EDRF) in vasodilatation and vasodilator therapy. Anaesth. Intensive Care. 1993. V. 21, No. 6. P. 759–773.
3. Garthwaite J. Glutamate, nitric oxide and cell-cell signalling in the nervous system. Trends Neurosci. 1991. V. 14. P. 60–67.
4. Mollace V., Bagetta G., Nistico G. Evidence that L-arginine possesses proconvulsant effects mediated through nitric oxide. Neuroreport. 1991. V. 2. P. 269–272.
5. Bath P. M., Krishnan R., Appleton J. P. Nitric oxide donors (nitrates), L‐arginine, or nitric oxide synthase inhibitors for acute stroke. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017. V. 4 (4). P. CD000398. https://doi.org/ 10.1002/14651858.CD000398.pub2.
6. Correction of endothelial dysfunction in coronary microcirculation of hypercholesterolaemic patients by L-arginine. H. Drexler, A. M. Zeiher, K. Meinzer, H. Just. Lancet. 1991. V. 338. P. 1546–1550.
7. Myocardial reoxygenation injury after ischaemia is mediated by the L-arginine: nitric oxide pathway. G. D. Buckberg, G. Matheis, M. P. Sherman et al. In: S. Moncada, M. A. Marletta, J. B. Jr. Hibbs, E. A. Higgs, eds. The biology of nitric oxide. V. 1. London : Portland Press, 1992. P. 52–54.
8. Мойбенко А. А., Павлюченко В. Б., Даценко В. В. Роль оксида азота в регуляторной саморегуляции кровообращения. Досягнення біології та медицини. 2003. T. 1, № 1. С. 72–79.
9. Effects of inhibition of the L-arginine/nitric oxide pathway in the rat lower urinary tract in vivo and in vitro. K. Persson, Y. Igawa, A. Mattiasson, K. E. Andersson. Br. J. Pharmacol. 1992. V. 107. P. 178–184.
10. Mearin F., Mourelle M., Guarner F. Patients with achalasia lack nitric oxide synthase in the gastrooesophageal function. Eur. J. Clin. Invest. 1993. V. 23. P. 724–728.
11. Elnaggar M. A. Lipid-based carriers for controlled delivery of nitric oxide. M. A. Elnaggar, R. Subbiah, D. K. Han, Y. K. Joung. Expert Opinion on Drug Delivery. 2017. V. 14, No. 12. P. 1341–1353.
12. Miller M. R., Megson I. L. Recent developments in nitric oxide donor drugs. Br. J. Pharmacol. 2007, V. 151. P. 305–321.
13. Cytochrome c oxidase and nitric oxide in action: molecular mechanisms and pathophysiological implications. P. Sarti, E. Forte, D. Mastronicola et al. Biochim. Biophys. Acta. 2012. V. 1817. P. 610–619.
14. Griffiths M. J., Evans T. W. Inhaled nitric oxide therapy in adults. Engl. J. Med. 2005. V. 353. P. 2683–2695.
15. Nitric oxide-releasing polymeric materials for antimicrobial applications: a review. F. Rong, Y. Tang, T. Wang et al. Antioxidants (Basel). 2019. V. 8. P. 556.
16. Pieretti J. C., Seabra A. B. In: Nanotechnology in skin, soft tissue, and bone infections (Ed: M. Rai). Springer International Publishing, Cham, 2020. Chapter 1.
17. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery ensign. J. S. Suk, Q. Xu, N. Kim, J. Hanes. Adv. Drug Deliv. Rev. 2016. V. 99. P. 28–51.
18. Well-defined bifunctional dendrimer bearing 54 nitric oxide-releasing moieties and 54 ursodeoxycholic acid groups presenting high anti-inflammatory. A. M. Garzon-Porras, D. L. Bertuzzi, K. Lucas, C. Ornelas. Sci. Eng. 2022. V. 8. P. 5171–5187.
19. Designed fabrication of silica-based nanostructured particle systems for nanomedicine applications. Y. Piao, A. Burns, J. Kim et al. Adv. Funct. Mater. 2008. V. 18. P. 3745–3758.
20. Pissuwan D., Niidome T., Cortie M. B. The forthcoming applications of gold nanoparticles in drug and gene delivery systems. J. Controlled Release. 2011. V. 149. P. 65–71.
21. Bhowmick D., Mugesh G. Insights into the catalytic mechanism of synthetic glutathione peroxidase mimetics. Organic and Biomolecular Chemistry. 2015. V. 13. P. 10262–10272.
22. Nitric oxide producing coating mimicking endothelium function for multifunctional vascular stents. Z. Yang, Y. Yang, K. Xiong et al. Biomaterials. 2015. V. 63. P. 80–92.
23. Nitric oxide loaded echogenic liposomes for nitric oxide delivery and inhibition of intimal hyperplasia. S-L. Huang, P. H. Kee, H. Kim et al. Journal of the American College of Cardiology. 2009. V. 54, No. 7. P. 652–659.
24. A novel liposomal nanomedicine for nitric oxide delivery and breast cancer treatment. S. Y. Lee, Y. Rim, D. D. McPherson et al. Bio-Medical Materials and Engineering. 2014. V. 24, No. 1. P. 61–67.
25. Про затвердження порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів та експертизи матеріалів доклінічного вивчення лікарських засобів: наказ МОЗ України від 14.12. 2009 № 944. Офіційний вісник України. 2010. № 4. С. 61. стаття 176.
26. Закон України № 3447-IV «Про захист тварин від жорстокого поводження». Відомості Верховної Ради України. Офіц. вид. 2006. № 27. С. 990, стаття 230. (Бібліотека офіційних видань).
27. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg, 1986. ETS No. 123. URL: https://rm.coe.int/168007a67b.
28. Доклінічні дослідження лікарських засобів: методичні рекомендації; за ред. О. В. Стефанова. Київ : ВД «Авіцена», 2001. 528 с.
29. Giknis M. L. A., Clifford. C. B. Clinical laboratory parameters for Crl: WI (Han). Charles River Laboratories. 2008. URL: www.criver.com/SiteCellectiondocuments/].
30. Лабораторный справочник СИНЭВО; ред. О. В. Небыльцова. Киев : ООО «Доктор-Медиа», 2011. 420 с.
31. Проблема нормы в токсикологии (современные представления и методические подходы, основные параметры и константы). И. М. Трахтенберг, Р. Е. Сова, В. О. Шефтель, Ф. А. Оникиенко; ред. И. М. Трахтенберг. М. : Медицина, 1991. 208 с.